Enfermedad de Lafora en la raza beagle

Por LCNI Rubén Alejandro Gutiérrez Castro

La enfermedad de Lafora canina es una afección neurodegenerativa de rápida progresión y herencia recesiva causada por la acumulación de cuerpos de Lafora de glucógeno insolubles anormalmente construidos en el cerebro y otros tejidos debido a la pérdida de la proteína ligasa 1 de ubiquitina E3 que contiene repeticiones de NHL ( NHLRC1 ). Los perros tienen una secuencia de repetición de dodecámero dentro del gen NHLRC1, que es propensa a la expansión inestable (dinámica) y pérdida de función. Los signos progresivos de la enfermedad de Lafora incluyen sacudidas hipnóticas, mioclonías reflejas y espontáneas, convulsiones, pérdida de visión, ataxia y disminución de la función cognitiva. Se deben utilizar pruebas genéticas al diseñar estrategias de crianza para determinar la frecuencia de la mutación NHLRC1 en las razas afectadas. Se debe sospechar la presencia de enfermedades de Lafora en cualquier perro mayor que presente mioclonías, sacudidas hipnóticas o fotoconvulsiones.

La enfermedad de Lafora es una de las formas más graves de epilepsias mioclónicas que se observa en varias especies, pero particularmente en humanos y perros. Es una enfermedad hereditaria recesiva causada por varias mutaciones diferentes en genes que codifican la laforina glucano fosfatasa (EPM2A) o la repetición NHL que contiene la ligasa de proteína ubiquitina E3 1 (NHLRC1, también conocida como EPM2B). Los signos clínicos primarios incluyen mioclono (respuesta fotomioclónica), convulsiones tónico-clónicas, alucinaciones visuales y ceguera. La rápida progresión de la enfermedad conduce a convulsiones más graves y frecuentes con mayor refractariedad, ataxia, demencia y, finalmente, en humanos, un estado vegetativo. El paciente humano muere generalmente dentro de los 10 años del inicio debido al estado epiléptico. Los perros generalmente se sacrifican cuando la calidad de vida se ve significativamente afectada por la enfermedad.

Normalmente, la molécula de almacenamiento de glucosa, el glucógeno, es soluble, pero en ausencia de EPM2A o NHLRC1, se malestructura y se vuelve insoluble. Esto conduce a la acumulación del glucógeno anormal en los cuerpos de Lafora en neuronas y astrocitos y a la neurodegeneración progresiva. El deterioro de la función astrocítica y la neuroinflamación impulsan esta neurodegeneración, bloqueando la síntesis de glucógeno cerebral en modelos de enfermedad de Lafora en ratones, lo que previene la progresión de la enfermedad. Los cuerpos de Lafora se acumulan en otros tejidos como el músculo y el hígado, pero estos órganos permanecen intactos, al menos durante la vida del paciente canino.

La enfermedad de Lafora en perros es causada por una mutación de expansión repetida en la repetición NHL que contiene el gen E3 ubiquitina proteína ligasa 1 (NHLRC1). Los individuos afectados portan de 19 a 26 copias de la secuencia repetida en lugar de las 2-3 copias esperadas. Los perros, en relación con otras especies, están predispuestos a la enfermedad de Lafora. Su genoma contiene de forma única una secuencia repetida de dodecámero dentro del gen NHLRC1, que es propenso a la expansión inestable (dinámica). Esta repetición de dodecámero canino es antigua. No está presente en los felinos, que se separaron de un ancestro común Felidae y Canoidae hace 60 millones de años.

Hace cincuenta millones de años, los cánidos (lobos, perros, zorros, coyotes y chacales, etc.) se separaron del ancestro común de los arctoidea (osos, mapaches, nutrias, zorrillos, etc.) y los pinnípedos (focas, leones marinos y morsas). Los arctoidea tienen una copia de la repetición del dodecámero, y todos los cánidos tienen de 1 a 3 copias polimórficas, y el perro, el lobo y el coyote tienen de 2 a 3 copias. La separación de los cánidos en 35 especies existentes ocurrió relativamente en fecha reciente, hace unos 10 millones de años. Esto sugiere que hubo dos eventos asociados con la repetición del dodecámero de los cánidos, uno después de que los félidos se separaran del ancestro común hace 60 millones de años y otro después de que los cánidos se separaran de otros miembros de la superfamilia Canoidae hace 50 millones de años. La repetición del dodecámero canino es inestable, lo que significa que es propensa a expandirse en generaciones sucesivas. Esta mutación de expansión impide la transcripción y, cuando está presente bialélicamente, conduce a la pérdida de la función del gen y a la enfermedad de Lafora. Por lo tanto, la tendencia a la enfermedad de Lafora es un problema que afecta a toda la especie y que probablemente aparecerá de manera espontánea en muchas razas e incluso en cruces.

Hasta el momento, se ha informado de la enfermedad de Lafora debido a la mutación de expansión de la repetición del dodecámero NHLRC1 en el dachshund miniatura de pelo duro, el basset hound, el beagle, el chihuahueño, el pembroke corgi y las siguientes razas, basándose en la histología: caniche miniatura, caniche estándar y pointer. Sin embargo, debido a la inestabilidad de la repetición del dodecámero, la enfermedad de Lafora puede presentarse en cualquier perro, ya sea de raza pura o mestiza. Debido a la gravedad de la enfermedad, los perros podrían ser sacrificados antes de confirmar el diagnóstico, y la enfermedad de Lafora podría no ser diagnosticada. Además, los veterinarios podrían no realizar pruebas porque asumen que la enfermedad es improbable, ya que el perro afectado no pertenece a una raza predispuesta.